10.3.1 I progetti di ricerca in campo medico e sanitario

I principali ambiti nei quali l’Ateneo opera sono quelli delle cellule staminali, farmaceutico, delle nanotecnologie applicate al trattamento della sordità, nonché dello studio delle malattie vascolari e delle malattie degenerative con coinvolgimento del sistema vascolare. Tra i progetti più significativi in corso nel 2009 vanno menzionati:

• Il Progetto “Studio nazionale multicentrico randomizzato controllato in doppio cieco volto a valutare la non inferiorità dell’associazione Budesonide/Formoterolo al bisogno rispetto all’associazione Budesonide/Formoterolo assunto regolarmente 2 volte al giorno più terbutalina al bisogno nei pazienti con asma lieve-moderato persistente”

Il progetto nasce dalla proposta di un nuovo protocollo clinico effettuata dall’Università di Ferrara all’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), che l’ha approvato all’interno dei Bandi AIFA 2006. Lo studio prevede la partecipazione di 31 centri italiani – 20 strutture universitarie e 11 strutture ospedaliere – coordinato dalla Clinica di Malattie dell’Apparato Respiratorio dell’Ateneo. Scopo dello studio è quello di valutare l’efficacia dell’uso, solo in caso di bisogno, della terapia inalatoria dell’asma e di verificare se questa strategia terapeutica possa sostituire, per l’intero arco di vita del paziente, la terapia regolare quotidiana dell’asma bronchiale di entità moderata. La volontà di procedere a tale ricerca scaturisce dalla crescente preoccupazione nella comunità scientifica internazionale sui potenziali effetti collaterali legati all’uso regolare per via inalatoria dei farmaci. Ad oggi, la scarsa adesione alla terapia regolare è il maggior problema di efficacia della terapia dell’asma. Le nuove conoscenze prodotte da questo studio promettono di avere implicazioni di rilievo, oltre che sul piano scientifico, anche sul Servizio Sanitario Nazionale, sulla salute dei cittadini e sulle decisioni regolatorie dell’AIFA in tema di farmaci. 

Il protocollo ha ottenuto il Parere Unico favorevole alla conduzione dello studio presso il Comitato Etico Provinciale di Ferrara (descritto più avanti nella presente sezione del Bilancio) nel dicembre 2007. L’AIFA contribuisce alla realizzazione del progetto mediante un contratto stipulato con l’Università di Ferrara nel mese di Gennaio 2008, pari a euro 1.109.000, che prevede la copertura delle spese necessarie allo svolgimento dell’attività di ricerca in tutti i centri partecipanti. La quota complessiva verrà distribuita assegnando il 31,83 % al Centro coordinatore e il 68,17 % ai Centri partecipanti. I farmaci necessari per la conduzione dello studio (che richiede l’arruolamento di circa 1.000 pazienti), sono stati forniti gratuitamente al Centro coordinatore da parte dell’azienda farmaceutica AstraZeneca.

Al 2009 sono stati attivati 29 Centri Clinici e reclutati 360 pazienti di cui 270 sono già in fase di trattamento sperimentale. Per ciascun Centro reclutante si è già provveduto al versamento delle quote di spesa necessarie allo svolgimento dell’attività clinica e di ricerca secondo le normative vigenti nei rispettivi contratti stipulati tra l’Università degli Studi di Ferrara e i Centri Partecipanti Locali.

• Il Progetto “Nanoear”

Dal 2006 l’Ateneo è coinvolto, attraverso il proprio Laboratorio di Ricerca per la Protezione, Plasticità e Rigenerazione Uditiva, nel Progetto europeo “Nanoear”, rivolto allo studio delle nanotecnologie applicate alla trattamento della sordità. Il progetto prevede la produzione e l’utilizzo di nanoparticelle (NPS) che siano in grado di agire su bersagli definiti; in particolare, la ricerca mira a realizzare particelle rivestite di molecole in grado di indirizzare farmaci, geni o staminali verso le cellule da trattare, che siano inoltre biodegradabili, rintracciabili in vivo e capaci di dare un rilascio controllato delle sostanze che trasportano. A tale scopo, il progetto prevede l’intervento e la collaborazione di più gruppi di ricerca con diverse competenze, coinvolti in una o più delle tre fasi previste:

• produzione delle nanoparticelle;
• test di tossicità, biodegradabilità e rilascio in vitro;
• test di tossicità, rilascio e tracciabilità in vivo.

Nel corso del 2009 il gruppo di ricerca ha proceduto allo screening di biocompatibilità in vitro (su linee cellulari) di nuove nano-particelle, delle quali è stata verificata anche la capacità di legare diversi tipi di farmaci, e la capacità di condensare molecole di DNA. Poiché le nanoparticelle possiedono dei sistemi di riconoscimento per recettori presenti solo in cellule target, sono stati verificati gli effetti della somministrazione dei farmaci e/o geni specifici nelle popolazioni cellulari bersaglio. Successivamente, sono stati messi a punto i metodi per verificare e per valutare la bioefficacia del rilascio del farmaco o del gene da parte delle nanoparticelle all’interno della cellula. Infine si è proceduto con la valutazione dettagliata di tutti gli effetti indotti da tale rilascio come, ad esempio, l’integrazione del plasmide nel genoma della cellula ospite e l’espressione genica che ne consegue.

• Identificazione delle cause genetiche delle labiopalatoschisi

Le Labiopalatoschisi (labbro leporino) sono tra le più frequenti malformazioni del neonato. Le loro cause sono oggetto di studio del consorzio Eurocran, che ha stabilito a Ferrara il principale laboratorio di ricerca. Grazie alla collaborazione tra l’Università di Ferrara e l’Università di Bonn, nel 2009 il progetto ha permesso di realizzare un primo studio esteso all’intero genoma umano. Analizzando oltre mezzo milione di varianti genetiche in un’ampia casistica europea composta prevalentemente da famiglie nucleari delle biobanche Eurocran ed Italcleft, sono stati identificati i principali quattro loci responsabili della mancata fusione del labbro e del palato durante lo sviluppo embrionale. Le varianti genetiche individuate interessano geni dello sviluppo craniofacciale e geni coinvolti nella cancerogenesi. Tali risultati, pubblicati sulla rivista internazionale Nature Genetics, mettono in luce l’esistenza di analogie tra lo sviluppo embrionale e quello neoplastico, e conducono ad ipotizzare che le alterazioni responsabili in età embrionale della generazione di malformazioni craniofacciali, in età adulta possono essere coinvolte nello sviluppo tumorale. I risultati conseguiti nel 2009 consentiranno di migliorare l’approccio di diagnostico e pianificare misure preventive per ridurre significativamente l’occorrenza di queste malformazioni congenite.

• The contribution of novel technologies to the improvement of diagnosis/therapy in medical genetics

Il progetto, sviluppato dall’Azienda Ospedaliero-Universitaria di Ferrara in collaborazione con l’Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena, ha una durata di tre anni e mira a:

• applicare e validare strumenti diagnostici innovativi;
• contribuire alla raccolta di dati relativi a sottogruppi di pazienti distinti in base alle mutazioni e al profilo farmacogenetico;
• stabilire se vi siano criteri basati sull’evidenza per raccomandare l’introduzione di tecnologie di resequencing array nella pratica clinica; 
• testare un modello per la valutazione di nuove tecnologie genetiche che permetta di determinare la loro utilità nella pratica clinica.

Nel 2009 il gruppo di ricerca dell’Ateneo ha eseguito lo studio volto all’identificazione di mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2 con tecnologie avanzate. Nell’ambito di colloqui per consulenza oncogenetica previsti dallo studio sono stati raccolti i dati relativi ad un totale di 12 famiglie di etnia Caucasica non Ashkenazi con ricorrenza di carcinoma mammario e/o ovarico e sono state identificate 6 probande di diversi nuclei familiari per l’analisi molecolare BRCA1/2. L’analisi delle mutazioni del DNA genomico non ha evidenziato la presenza di micro-delezioni/duplicazioni. Inoltre, è stato condotto uno studio di farmacogenetica volto alla definizione di una possibile implicazione genetica negli eventi di tossicità cellulare (mielodepressione, neurotossicità periferica e reazioni da ipersensibilità) causati dal trattamento con taxani, tra i farmaci di elezione nella terapia oncologica del carcinoma mammario.

• Il Progetto “Establishment of a regional network to investigate, by applying a translational approach, the role of stem cell therapy in Coronary Artery Disease (CAD) patients with advanced left ventricular (LV) dysfunction.”

Il Progetto, la cui attività ha avuto inizio nel mese di Maggio 2008, è un progetto triennale rivolto a pazienti con grave disfunzione ventricolare, refrattari alla terapia medica convenzionale e non idonei per trapianto cardiaco o chirurgia alternativa. L’obiettivo del progetto consiste nella creazione di un network regionale in grado di testare un protocollo innovativo di terapia cellulare proposto sulla base di una serie di studi pilota. Tali studi hanno l’obiettivo di definire:

• meccanismi molecolari alla base del differenziamento, mobilizzazione, homing, attecchimento e crescita di cellule staminali adulte;
• la fattibilità e l’efficacia di un approccio clinico multicentrico.

Tra gli obiettivi delle varie unità di ricerca vi sono:

• la definizione di metodiche ottimali per l’isolamento, l’espansione e la manipolazione di cellule staminali (angiogenetiche e mesenchimali) dal midollo osseo e/o dal sangue periferico per successiva infusione intracoronarica;
• la verifica, a livello sperimentale per mezzo di un modello di rimodellamento post-infartuale nel topo e nel ratto irradiato, dell’efficacia di infusione (per via intracoronarica) di cellule staminali neo angiogenetiche e mesenchimali umane in combinazione con vari fattori di crescita;
• la determinazione del trigger alla base della mobilizzazione periferica degli elementi cellulari midollari a seguito del danno ischemico/necrotico;
• la valutazione della sicurezza e dell’efficacia di una terapia combinata citochinica (somministrazione parenterale di eritropoietina associata a G-CSF) e cellulare (infusione intracoronarica di cellule angiogenetiche e/o mesenchimali);

• Lo studio “Localized delivery of FGF-2 and BDNF reduces spontaneous seizures in an epilepsy model”

Si stima che esistano circa 7 epilettici ogni 1.000 persone in Italia, quasi mezzo milione di malati. Le epilessie più comuni negli adulti originano in una parte del cervello chiamata lobo temporale. Nei pazienti si osserva spesso una perdita di cellule (di neuroni) nell’ippocampo, la “sclerosi ippocampale”. Spesso è possibile identificare un evento epilettogeno iniziale (un trauma cranico, un ictus, un episodio di convulsioni prolungate) che provoca danno e che, dopo una fase latente che può durare anche alcuni anni, è seguito dalla comparsa spontanea di crisi epilettiche. Arginare o riparare tale danno potrebbe prevenire la comparsa dell’epilessia. Per la cura esistono alcuni farmaci ma non esiste alcuna terapia che prevenga l’epilessia.

Lo studio, condotto dalle Sezioni di Farmacologia, Microbiologia e Anatomia Patologica dell’Ateneo in collaborazione con la Sezione di Anatomia dell’Università di Verona, ha dimostrato che una categoria di proteine chiamate “fattori neurotrofici”, trasferiti nella parte di cervello danneggiata, può fare in modo che le cellule staminali neurali si attivino per riparare il danno. Per supplementare i fattori neurotrofici che, essendo proteine, non possono essere somministrati come semplici farmaci, nell’ambito del progetto è stato generato un “vettore” basato sul virus dell’herpes, ingegnerizzato geneticamente in modo da eliminare le proprietà patologiche e potenziare la capacità di produrre fattori neurotrofici. Il trattamento ha condotto ad una significativa riduzione del danno e ad una significativa riduzione delle crisi dopo il periodo di latenza e, di conseguenza, ridotto lo sviluppo di epilessia. Tali risultati potrebbero essere estesi anche ad altre malattie neurologiche caratterizzate da danno neuronale.

Lo studio ed i suoi risultati sono stati pubblicati su Proceedings of the National Academy of Sciences, una delle più prestigiose riviste scientifiche internazionali.

• Lo studio sulla proteina U94

Lo studio, condotto dalla Sezione di Microbiologia dell’Ateneo, ha dimostrato per la prima volta che l’Herpesvirus umano 6 (HHV-6) può infettare e persistere allo stato latente nelle cellule endoteliali, le cellule che rivestono i vasi del sangue, inibendo diverse funzioni specifiche, come la loro capacità di crescere, di formare nuovi vasi sanguigni (angiogenesi) e di prendere parte ai processi di riparazione tissutale. HHV-6 è un virus molto diffuso nella popolazione, che infetta di solito durante la prima infanzia, causando la malattia pediatrica conosciuta come “sesta malattia”. Con l’avanzare dell’età il virus persiste nell’individuo in uno stato latente per tutta la vita, di solito senza causare alcuna malattia. Gli esperimenti effettuati su cellule endoteliali hanno permesso di scoprire che U94, una proteina virale espressa durante la latenza del virus, è responsabile degli effetti di inibizione osservati nelle cellule endoteliali infettate dal virus. L’angiogenesi è un processo biologico di grande importanza, che avviene in modo naturale nel corpo di un individuo sano, ad esempio durante i fenomeni di riparazione tissutale. Tuttavia, un eccesso di angiogenesi può essere pericoloso in presenza di tumori, i quali per crescere devono formare nuovi vasi sanguigni. Pertanto, il blocco dell’angiogenesi rappresenta una soluzione utile al fine di bloccare la crescita tumorale e la proteina U94 potrebbe rappresentare un utile strumento per prevenire la formazione di nuovi vasi nel corso dell’angiogenesi tumorale.

Nell’ambito dell’edizione 2009 del corso di perfezionamento “Vaccinazioni: Consolidare i risultati guardando a nuove frontiere”, nel mese di Novembre l’Ateneo ha organizzato un convegno scientifico di due giorni sul tema della prevenzione delle infezioni da Papillomavirus (HPV). La prima giornata, svoltasi presso il Castello di Ferrara sul tema “HPV e nuove strategie vaccinali”, ha avuto il patrocinio della Società Italiana di Igiene, Medicina Preventiva e Sanità Pubblica e dell’Ordine dei Medici della Provincia di Ferrara. Rivolta principalmente agli operatori sanitari, la giornata di approfondimento ha suscitando un notevole interesse e, avendo avuto luogo ad un anno dall’inizio della campagna vaccinale anti-HPV in Emilia-Romagna, ha permesso di presentare, da un lato, un primo bilancio dell’iniziativa vaccinale (in termini di adesione, efficacia della strategia adottata e delle prospettive future) e, dall’altro, di aggiornare gli operatori sul tema dei nuovi vaccini disponibili, in particolare di quelli per l’età adulta e anziana.

La seconda giornata, organizzata in collaborazione con l’Osservatorio Nazionale sulla salute della Donna e con il patrocinio della Facoltà di Medicina sul tema “La vaccinazione per la prevenzione del cancro del collo dell’utero”, è stata rivolta principalmente alle giovani donne studentesse dell’Ateneo.

Infine, è significativo segnalare che nel mese di Gennaio 2009, presso l’Aula Consiliare del Rettorato, si è svolto un incontro tra una delegazione della Medical University di NingXia (Cina) ed i rappresentanti dell’Università di Ferrara con lo scopo di dare avvio ad una serie di collaborazioni scientifiche e di ricerca. In occasione dell’incontro la delegazione cinese ha visitato la Facoltà di Medicina e Chirurgia e l’Azienda Ospedaliero - Universitaria di Ferrara e ha incontrato gli esponenti dei Dipartimenti di Neuroscienze Cliniche (Neurologia, Neurochirurgia, Neuroradiologia e  Neuroriabilitazione e Neuroscienze di base, Dipartimento di Fisiologia Umana). A seguito di tale incontro, nel mese di Novembre una delegazione di professori della Clinica Neurologica del Dipartimento di Discipline Medico-Chirurgiche della Comunicazione e del Comportamento dell’Università di Ferrara, si è recata in visita presso l’Università cinese per la partecipazione al simposio scientifico italo-cinese di neurologia. Nel corso del Simposio i temi trattati hanno riguardato l’impatto e la gestione clinica delle malattie infiammatorie demielinizzanti del sistema nervoso nelle realtà italiane e cinesi. In particolare sono stati presentati alcuni dati relativi alla distribuzione della sclerosi multipla nelle due aree geografiche. Sono state poi confrontate differenti tecniche diagnostiche e terapeutiche, mediche e chirurgiche, nelle varie forme cliniche di epilessia, ed è stato proposto un nuovo inquadramento clinico delle distonie e di altri disordini del movimento determinati da lesioni cerebrali congenite e acquisite, nell’infanzia e in età adulta.

Altri progetti di ricerca in campo medico-sanitario con forte ricaduta sul territorio sono descritti nella sezione del Bilancio a quest’ultimo dedicata.